Yachiyo Inugami, o fată extrovertită, iubitoare de pisici, și Suzu Nekoyama, o fară introvertită, iubitoare de câini, sunt în mod neașteptat implicate într-o relație ciudată. Perechea se regăsește într-o atracție inexplicabilă a personalităților lor opuse. Pe măsură ce încep să se înțeleagă din ce în ce mai bine una pe cealaltă, Inugami devine foarte hotărâtă în a-i câștiaga inima Nekoyamei, dar toate acțiunile sale au ca rezultat doar reacții de neliniște. La scurt timp după o întâlnire importantă, cele două încep să petreacă mai mult timp împreună, între timp devenind din ce în ce mai apropiate.

Comportamentul celor două atrag atenția timidei Mikine Nezu, colegă de clasă cu Inugami, și curând se alătură clubului de „biologie”. Acolo, cele două se întâlnesc cu Ushikawa Yukiji. Curând, Nezu și Nekoyama încep să construiască bazele relației lor, iar așa începe un joc de-a pisica și șoarecele.

Sălbatic, exploziv și vibrant, Inugami–san to Nekoyama-san spune povestea comică a două fete de liceu și a relației lor nu chiar atât de normală