Locotenentul secund Kei Agemaki, fiul unui celebru general, și-a ascuns toată viața teama extremă de ființe paranormale. Cu toate acestea, atunci când el și alți doi sunt desemnați să trăiască și să lucreze cu youkai în MinisterulAfacerilor Spirituale, este adus față în față cu cel mai grav coșmar al său. Acum, cu ajutorul spiritului de vulpe Kushimatsu, el și colegii săi ofițeri trebuie să învețe să lucreze alături de domnișoarele youkai Zakuro, Susukihotaru, Hoozuki și Bonbori pentru a rezolva cazuri paranormale.

Situat în mijlocul unei versiuni alternative a unei Japonii Occientificată, Otome Youkai Zakuro explorează conflictele și alianțele care pot apărea atunci când estul se întâlnește cu vestul, localnicul se întâlnește cu străinul, și femeile se întâlnesc cu bărbații. Alianța neobișnuită a domnișoarelor youkai și a ofițerilor umani trebuie să învețe să lucreze împreună într-o lume care se schimbă în jurul lor.