Black Bullet rosub are loc în anul 2021, un virus cunoscut ca și „Gastrea” infectează lumea și-i transformă în monștri. Cei ce au supraviețuit trăiesc acum în spatele zidurilor Monolith, ziduri făcute din Varanium, singurul material care îi poate răni pe Gastrea.

Pentru a combate pericolul virusului Gastrea, „Copiii Blestemați” în corpuri de fetițe ce conțin cantitați foarte mici de virus care le le oferă abilități superumane-, numite oficial Inițiatori de către Securitatea Civilă Tendo, li se dau parteneri numiți Promotori. Oameni care au ca scop ghidarea și protejarea tinerelor Inițiator.

Aceste echipe de câte două persoane sunt trimise în afară pentru a lupta cu monștrii creați de către virului Gastrea, ținându-i la depărtare.
Black Bullet se învârte în jurul echipei formate din Enju Aihara, o Inițiatoare, și Satomi Rentaro, un Promoter.
În timp ce aceștia merg în misiuni pentru a se lupta cu creșterea tot mai mare a pericolului Gastrea din orașul lor Tokyo.